肥胖現在是一種全球流行病，它正在增加人們患癌癥的風險。國家癌癥研究所列出了十幾種與超重和肥胖有關的癌癥。但肥胖如何增加癌癥風險尚不清楚。波士頓兒童醫院 Marsha A. Moses 博士的實驗室現在繪制了一個直接鏈接——一個可能對癌癥篩查和治療產生影響的鏈接。
他們的研究發表在國家科學院院刊上。
Moses 和她的團隊專注于一種常見的癌癥，即絕經后的乳腺癌，提供了令人信服的證據，證明肥胖可能導致先前處于休眠狀態的腫瘤觸發新血管的形成，這一過程稱為血管生成或新血管形成。一旦有血液供應，腫瘤就會生長并變得更具威脅性。
然后，研究小組在老鼠身上證明，給予抑制血管形成的藥物可以使乳腺腫瘤保持休眠狀態。
“我們知道，一旦血管侵入腫瘤，腫瘤就會開始呈指數增長，”負責波士頓兒童醫院血管生物學項目的摩西說。“如果我們能夠延緩腫瘤擺脫休眠或早期生長，它們的治療難度就會降低。”
觀察腫瘤逃避休眠
在 Roopali Roy 博士的帶領下，研究人員創建了一個涉及肥胖絕經小鼠的復雜模型，使他們能夠實時觀察腫瘤新生血管形成。然后，他們將攜帶一種稱為熒光素酶的酶的人類乳腺腫瘤細胞注射到肥胖和瘦小鼠的乳腺脂肪墊中。
最后，為了檢測新血管是否侵入腫瘤，他們將另一種化合物熒光素注射到動物的血液中。當熒光素酶和熒光素相遇時，它們會發出生物發光信號，表明血管已經到達腫瘤。
然后，該團隊通過一系列影像學研究追蹤了隨后的腫瘤生長。
最初，腫瘤沒有發光，因為沒有血管(因此沒有熒光素)到達它們。但在三到六周內，血管開始侵入肥胖小鼠的腫瘤，腫瘤明顯發亮。相比之下，非肥胖小鼠的腫瘤在 12 周時仍處于休眠狀態。
來自脂肪細胞的信號
Roy 和她的同事在實驗室進一步探索，發現肥胖小鼠的脂肪細胞分泌更高水平的促進血管生成的化合物：脂質運載蛋白 2、血管內皮生長因子和堿性成纖維細胞生長因子。這些顯然使腫瘤能夠擺脫休眠并開始進展。
“隨著肥胖，脂肪細胞變得非常大，當這種情況發生時，它們變得更加缺氧并開始通過細胞凋亡死亡，這通常會導致炎癥，”羅伊解釋道。“這會導致脂肪細胞分泌血管生成因子，從而引入更多血管并增加氧氣輸送。如果組織中存在休眠腫瘤，它現在就會被這種炎癥性血管生成微環境所包圍，并且可以啟動。”
當肥胖小鼠接受舒尼替尼(一種抑制血管形成的藥物)時，腫瘤潛伏期延長，無瘤生存期增加。該實驗室現已在多個小鼠模型中證明，此類抑制劑可以使乳腺腫瘤保持休眠狀態。
尿液中的肥胖和癌癥生物標志物
摩西實驗室現在希望將這些發現轉化為患有乳腺癌的絕經后婦女，利用其著名的尿液生物儲存庫。該實驗室的愿景是通過檢測尿液中的生物標志物來篩查肥胖或超重女性是否患有乳腺癌，這些生物標志物表明腫瘤已經血管化并開始生長——甚至在它被觸及之前。
摩西說，測試呈陽性的女性可能會接受血管形成抑制劑或其他靶向藥物的治療，以保持癌癥處于休眠狀態或至少減慢其速度。她的團隊已經確定了一組尿液生物標志物，并正在驗證它們在包括乳腺癌在內的不同癌癥類型中的效用。
在一項相關調查中，該團隊正在比較女性肥胖減肥手術前后的尿液樣本，以了解手術后生物標志物是否發生變化。如果任何女性患上乳腺癌，該團隊可以在她們早期的尿液樣本中尋找可以預測癌癥的標記物。
分析脂肪組織
研究人員還通過絕經前和絕經后婦女的第一個脂肪細胞(脂肪細胞)生物儲存庫，探索脂肪組織在癌癥背景下的變化。他們與奧本山醫院和貝斯以色列女執事醫療中心的乳腺外科醫生 Susan Pories 醫學博士和 Meg Lotz 博士合作，獲得了通過手術切除的乳腺腫瘤周圍的脂肪組織。為了進行比較，他們從接受過縮胸手術的健康女性身上獲取了乳房脂肪組織。
“我們可以使用 RNA 測序和其他方法來尋找基因開啟和關閉的差異，并使用蛋白質組學來查看組織分泌的因子，”Roy 說。“然后我們可以測試這些因素，看看它們如何影響腫瘤細胞。一旦我們有了目標列表，我們就可以嘗試在培養皿和活小鼠中敲除它們，看看這是否會影響腫瘤進展。”
通過這些資源和其他資源，該實驗室的最終目標是全面了解與肥胖相關的癌癥。
“肥胖與多種癌癥之間的關聯終于得到重視，”摩西說。“我們有機會確定這些關聯背后的機制，并利用它們為這些特殊類型的癌癥開發治療和診斷方法。”
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